Η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας (ΑτΠ) είναι η παθολογική νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς που απαντάται στα πολύ μικρά πρόωρα. Οι περισσότερες περιπτώσεις υποστρέφουν, αλλά μερικές προχωρούν σε σοβαρή μορφή της νόσου, η οποία καταλήγει σε αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και σημαντική μείωση ή και ολική απώλεια της όρασης.

Ιστορικό της νόσου

Η ΑτΠ αναγνωρίστηκε ως οντότητα από τον Terry το 1942 ως οπισθοφακική ινοπλασία, κλινική εικόνα του τελικού σταδίου της νόσου, χωρίς να δίνεται εξήγηση για την αιτιολογία της. Χρειάστηκε να περάσουν 10 χρόνια για να αναγνωριστεί από την Campbell το 1951 ότι η νόσος οφείλεται κυρίως στον συνδυασμό προωρότητας και χορήγησης οξυγόνου, ανεξέλεγκτης εκείνην την εποχή. Η υπόθεση αυτή επιβεβαιώθηκε από τους Patz et al το 1953, όταν παρήγαγαν παρόμοια νόσο σε πρόωρα γατάκια, στα οποία χορηγήθηκαν μεγάλες δόσεις οξυγόνου. Η Smith et al το 1994 παρήγαγε το πειραματικό μοντέλο σε ποντίκια, που έδωσε ώθηση στην έρευνα αυτής την νόσου.

Συχνότητα

Εικ. 1.
Νεοαγγείωση στην ΑτΠ.

Η συχνότητα της νόσου ποικίλλει ανά γεωγραφική περιοχή και είδος νεογνολογικής φροντίδας. Είναι ασφαλές να ειπωθεί ότι η συχνότητα κάποιας μορφής της νόσου είναι περίπου 33% παγκοσμίως σε νεογνά με βάρος γέννησης μικρότερο των 1500 γρ. και υπολογίζεται ότι φθάνει τα 60% σε τριτοβάθμια κέντρα περίθαλψης των δυτικών χωρών. Γεγονός είναι ότι η ΑτΠ παραμένει ένα σοβαρό πρόβλημα παρά την περιορισμένη χρήση συμπληρωματικού οξυγόνου και αυτό γιατί, λόγω της προόδου της νεογνολογίας, επιβιώνουν όλο και περισσότερα πρόωρα με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης.

Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ 550 πρόωρα ετησίως καταλήγουν τυφλά και άλλα 2.000 με σοβαρή μείωση της όρασης λόγω αυτής της νόσου.

Παθοφυσιολογία

Η φυσιολογική αγγείωση του αμφιβληστροειδούς αρχίζει τη 16η εβδομάδα κύησης, φθάνει στη ρινική περιφέρεια του αμφιβληστροειδούς 3-4 εβδομάδες πριν από τη γέννηση και την κροταφική περιφέρεια λίγο μετά τη γέννηση. Η ΑτΠ χαρακτηρίζεται από απότομη αναχαίτιση της αγγείωσης του αμφιβληστροειδούς του πρόωρου και σχηματισμό νέων αγγείων (νεοαγγείωση) στο μεταίχμιο αγγειωμένου και ανάγγειου αμφιβληστροειδούς.

Διακρίνονται δύο φάσεις τις νόσου:

  1. Στη Phase 1 (υπεροξυγονική φάση) παρατηρείται ανακοπή της αγγείωσης του αμφιβληστροειδούς προς την περιφέρεια, κυρίως λόγω μείωσης του Insulin Growth Factor-1 (IGF-1). Ο Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) εν τη απουσία του IGF-1 δεν είναι ικανός να προχωρήσει την αγγείωση, εξάλλου και αυτός μειώνεται λόγω έκθεσης του πρόωρου σε υψηλά επίπεδα οξυγόνου. Αποτέλεσμα των ανωτέρω, η αγγείωση μειώνεται σημαντικά ή σταματά εντελώς και κλινικά παρατηρείται σ᾽ αυτή τη φάση αγγειόσπασμος και απότομη αναχαίτιση της αγγείωσης (δεν υπάρχει νεοαγγείωση ακόμα).
  2. Στη Phase 2 (υποξυγονική φάση), λόγω του παρατεταμένου αγγειόσπασμου και αυξημένων μεταβολικών αναγκών του αμφιβληστροειδούς, μεταξύ άλλων, δημιουργείται υποξία του αμφιβληστροειδούς. Η τελευταία πυροδοτεί την παραγωγή VEGF και άλλων αγγειογενετικών παραγόντων.

Ταξινόμηση της νόσου

Η νόσος ταξινομείται με βάση τη βαρύτητα, τη θέση και την έκτασή της. Όσον αφορά την βαρύτητα της νόσου, διακρίνονται 5 στάδια:

  1. Στάδιο 1. Παρατηρείται απότομη ανακοπή της αγγείωσης και ελαφρά νεοαγγείωση στο μεταίχμιο αγγειωμένου και ανάγγειου αμφιβληστροειδούς. Στο σημείο αυτό παρατηρείται επίσης μια διαχωριστική γραμμή (demarcation line) που χαρακτηρίζει το στάδιο αυτό.
  2. Στάδιο 2. Παρατηρείται μεγαλύτερου βαθμού νεοαγγείωση και στο μεταίχμιο ένας όχθος (neovascular ridge).
  3. Στάδιο 3. Υπάρχει όχθος με εξωαμφιβληστροειδική αγγειοϊνωματώδη υπερπλασία. Επικίνδυνο στάδιο, καθώς είναι ένα βήμα πριν από τη μερική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς.
  4. Στάδιο 4. Μερική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (4α εκτός ωχράς κηλίδας και 4β συμπεριλαμβάνεται η ωχρά στην αποκόλληση).
  5. Στάδιο 5. Καθολική αποκόλληση τουαμφιβληστροειδούς.

Ιδιαίτερα επικίνδυνο χαρακτηριστικό της νόσου (κυρίως στα στάδια 2 και 3) είναι η διαστολή και η ελίκωση των φλεβιδίων και αρτηριδίων της περιοχής γύρω από την οπτική θηλή (Çplus diseaseÈ), καθώς προαναγγέλλει μεγαλύτερη πιθανότητα εξέλιξης της νόσου σε αποκόλληση. Όσον αφορά τη θέση της νόσου, γίνεται αντιληπτό ότι όσο περισσότερος ανάγγειος αμφιβληστροειδής υπάρχει, τόσο μεγαλύτερη η παραγωγή VEGF και άλλων παραγόντων νεοαγγείωσης και ΑτΠ.

Διακρίνονται 3 ζώνες.

  1. Zone Κυκλική περιοχή γύρω από την οπτική θηλή, με ακτίνα 2 φορές την απόσταση οπτική θηλή – ωχρά κηλίδα.
  2. Zone Περιοχή έξω από τη Zone I, με ακτίνα από την οπτική θηλή μέχρι τη ρινική περιφέρεια.
  3. Zone Υπόλοιπη περιοχή, από τη Zone II μέχρι την κροταφική περιφέρεια.

Όσον αφορά την έκταση της νόσου, καθορίζεται με ωρολογιακές ώρες καθώς ο εξετάζων παρατηρεί τον κάθε οφθαλμό.

Εικ. 2. Τα τρία στάδια της ΑτΠ πριν από την αποκόλληση. Από αριστερά: στάδιο 1, στάδιο 2 και στάδιο 3.

Αντιμετώπιση

Η αντιμετώπιση της νόσου έγινε αρχικά με κρυοπηξία του ανάγγειου αμφιβληστροειδούς στο στάδιο 3 με Çplus diseaseÈ, με σκοπό την ακύρωση των αγγειογενετικών παραγόντων (VEGF και άλλων) της περιοχής και υποστροφή της αμφιβληστροειδοπάθειας πριν προχωρήσει σε αποκόλληση. Σε πολυκεντρική μελέτη στις ΗΠΑ (1986- 1987) αποδείχθηκε ότι η διασκληρική κρυοπηξία έδρασε ευνοϊκά στην εξέλιξη της νόσου, καθώς ελάττωσε τη συχνότητα αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς. Κατά τη μελέτη αυτή το 43% των οφθαλμών στους οποίους δεν έγινε κρυοπηξία είχαν άσχημη κατάληξη, συγκρινόμενο με το 21% των οφθαλμών που έλαβαν κρυοπηξία (είμαστε μέρος της μελέτης αυτής στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Georgetown).

Εικ. 3. Μετά Laser φωτοπηξία.

Αργότερα άρχισε να χρησιμοποιείται φωτοπηξία με Laser (Laser photopexy) και τα αποτελέσματα ήταν ακόμα καλύτερα (μόνο 15% των οφθαλμών που έλαβαν θεραπεία προχώρησαν σε αποκόλληση).

Το 2003 δημοσιεύθηκε μια μελέτη με νέα κριτήρια για τη θεραπεία με Laser. Βρέθηκε ότι μπορούμε να μειώσουμε περαιτέρω την άσχημη κατάληξη στο 9%, κάνοντας θεραπεία με Laser νωρίτερα απ᾽ ό,τι γινόταν πριν.

Τα κριτήρια αυτά, που ισχύουν και σήμερα, είναι τα εξής: στη Zone ΙΙ στάδιο 2 ή 3 με Çplus diseaseÈ, ανεξάρτητα της έκτασης της νόσου, και στη Zone I σε οποιοδήποτε στάδιο με Çplus diseaseÈ και στάδιο 3 ακόμα και χωρίς Çplus diseaseÈ.

Παρά την πρόοδο στην αντιμετώπιση της νόσου με Laser φωτοπηξίας μερικά ανεπιθύμητα προβλήματα πα- ραμένουν. Η θεραπεία χρειάζεται γενική αναισθησία, το 9% όλων των σοβαρών μορφών της νόσου που λαμβάνουν θεραπεία προχωρούν σε αποκόλληση, περιορίζεται το πε- ριφερικό οπτικό πεδίο του ασθενούς και δημιουργείται μεγάλη μυωπία στα πρώτα χρόνια της ζωής. Δικαιολογημένα κανούργιες θεραπείες ερευνώνται, με την πιο σημαντική να είναι η καταστολή του VEGF στην phase 2 της νόσου με ενδοβόλβιες ενέσεις anti-VEGF, με ή χωρίς ταυτόχρονη Laser φωτοπηξία.

Η πρώτη μεγάλη πολυκεντρική μελέτη (BEAT-ROP study) έδειξε ότι η θεραπεία με anti-VEGF είναι το ίδιο α- ποτελεσματική με τη θεραπεία με Laser φωτοπηξία. Αυτό, όμως, που δεν έχει αποδειχθεί ακόμα είναι αν η θεραπεία αυτή είναι ασφαλής για το πρόωρο νεογνό. Το VEGF είναι απαραίτητο για την ομαλή ανάπτυξη τόσο των οφθαλμών όσο και του νευρικού συστήματος και των λοιπών συστημάτων. Το ενέσιμο στον οφθαλμό anti-VEGF βρέθηκε στις

αρχικές μελέτες να εισέρχεται στην γενική κυκλοφορία και να καταστέλλει το VEGF του πλάσματος μέχρι και 8 εβδομάδες, κάτι μη επιθυμητό.

Τελευταία, έχουν δημοσιευθεί μελέτες που χρησιμοποιούν μικρότερες δόσεις anti-VEGF με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Μένει να αποδειχθεί ότι οι μικρότερες δόσεις είναι τόσο αποτελεσματικές όσο και ασφαλείς για να προστεθεί το ενδοφθάλμιο anti-VEGF στην αντιμετώπιση αυτής της νόσου.

Πότε πρέπει να εξετάζεται ένα πρόωρο βρέφος για πρώτη φορά

Η πρώτη βυθοσκόπηση σε πρόωρα με βάρος γέννησης μικρότερο των 1.500 γρ. θα πρέπει να γίνεται την 4η-5η εβδομάδα από τη γέννηση.

Ο σωστός χρόνος εξέτασης είναι σημαντικός τόσο για την πρώιμη διάγνωση και αντιμετώπιση της αμφιβληστροειδοπάθειας όσο και για την αποφυγή περιττών εξετάσεων, καθώς η νόσος δεν εμφανίζεται στη σοβαρή της μορφή πριν από τις 4 εβδομάδες από τη γέννηση. Οι επόμενες βυθοσκοπήσεις εξαρτώνται από τον βαθμό προωρότητας του αμφιβληστροειδούς και την πιθανότητα του πρόωρου να αναπτύξει ΑτΠ. Συνήθως χρονικό διάστημα 1-2 εβδομάδες αρκεί.

Αποτελέσματα της θεραπείας της νόσου στο Νοσοκομείο ΜΗΤΕΡΑ

Στο Νοσοκομείο ΜΗΤΕΡΑ τη χρονική περίοδο 2009-2018 έγινε Laser φωτοπηξίας σε 62 πρόωρα (124 οφθαλμοί) που πληρούσαν τα κριτήρια για θεραπεία σύμφωνα με το διεθνές πρωτόκολλο του 2003. Κανένα απολύτως από τα πρόωρα δεν ανέπτυξε αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς. Τα αποτελέσματα αυτά είναι εφάμιλλα των μεγάλων κέντρων του εξωτερικού.

Abstract
Chrousos GA. Retinopathy of Prematurity (ROP). Cornerstones in Therapeutic Management. Iatrika
Analekta, 2019; 15: 735-738
Retinopathy of prematurity (ROP) is a vasoproliferative disorder of the retina occuring primarily in the very premature newborn infants. Laser photocoagulation has been the gold standard of treatment of this disorder with satisfactory results. Anti-VEGF intravitreal injections have been tried in experimental studies and results of the safety of this
treatment are pending. Early diagnosis and treatment are of paramount importance.

References

  1. Terry Extreme prematurity and fibroplastic overgrowth of persistent vascular sheath behind each crystalline lens. Am J Ophthalmol. 1942; 25: 203-204.
  2. Campbell Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental fibroplasia: a clinical approach. Med J Aust. 1951; 2: 48-50.
  3. Patz, et Oxygen studies in retrolental fibroplasia II. The production of the microscopic changes of retrolental fibroplasia in experimental animals. A m J Ophthalmol. 1953; 36: 1.511-1.522.
  4. Smith LE, et Oxygen -induced retinopathy in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994; 35: 101-111.
  5. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. One year outcome-structure and Arch Ophthalmol. 1990; 108: 1.408-1.416.
  6. Mc Namara JA, et Laser photocoagulation for stage 3+ retinopathy of prematurity. Ophthalmology. 1991; 98: 576-580.
  7. Hunter DG, Repka Diode Laser Photocoagulation for Threshold Retinopathy of Prematurity. A randomized study. Ophthalmology 1993; 100: 238-244.
  8. Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinopathy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol. 2003; 121: 1.684-1.694.
  9. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang Efficacy of intraritreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2001; 364: 603-615.
  10. Wu WC et Serum levels of vascular endothelial growth factor and related factors after intravitreous bevacizumab injection for retinopathy of prematurity. JAMA Ophthalmol. 2015; 133: 391-397.
  11. Wallace DK, et Assessment of Lower Doses of Intravitreous Bevacizumab for Retinopathy of Prematurity. A Phase 1 Dosing Study. JAMA Ophthalmol. 2017; 135: 654-656.